กองกลาง สำนักงานอธิการบดี แต่เดิมชื่อ "สำนักงานอธิการ" จัดตั้งตามพระราชบัญญัติ วิทยาลัยครู พ.ศ. 2518 และได้รับการจัดตั้งให้เป็น "สำนักงานอธิการบดี" ตามพระราชบัญญัติ สถาบันราชภัฏ พ.ศ. 2538 มาตรา 10 ต่อมา สถาบันราชภัฏได้มีฐานะให้เป็นมหาวิทยาลัย ราชภัฏ ตามพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัยราชภัฏ พ.ศ. 2547 มาตรา 4 แต่เมื่อ กระทรวงศึกษาธิการได้ประกาศในราชกิจจานุเบกษา เมื่อวันที่ 3 สิงหาคม พ.ศ. 2549 เรื่องการแบ่งส่วนราชการในมหาวิทยาลัยราชภัฏนครปฐม กำหนดให้สำนักงานอธิการบดี แบ่งออกเป็น 3 กอง ได้แก่ กองกลาง กองนโยบายและแผน และกองพัฒนานักศึกษา สำนักงานอธิการบดีเดิมจึงเป็นหน่วยงานระดับกอง ชื่อว่า "กองกลาง" โดยมีหน่วยงานภายใน ตามประกาศมหาวิทยาลัยราชภัฏนครปฐม เรื่อง การแบ่งส่วนราชการภายในของมหาวิทยาลัย ราชภัฏนครปฐม เมื่อวันที่ 2 พฤศจิกายน พ.ศ. 2548 มีหน่วยงานสังกัดกองกลาง 7 งาน  ต่อมา เมื่อวันที่ 9 มีนาคม 2559 ได้มีประกาศมหาวิทยาลัยราชภัฏนครปฐม เรื่องการแบ่งส่วนราชการระดับงานในมหาวิทยาลัยราชภัฏนครปฐม พ.ศ.2559 ได้แบ่งส่วนราชการระดับงานของกองกลาง สำนักงานอธิการบดีจาก 7 งานออกเป็น 8 งาน ได้แก่

        1. งานบริหารทั่วไป
        2. งานการเงินและบัญชี
        3. งานพัสดุ
        4. งานเจ้าบริหารทรัพยากรบุคคล
        5. งานสวัสดิการรายได้และทรัพย์สิน
        6. งานอาคารสถานที่และภูมิสถาปัตย์
        7. งานประชุมและพิธีการ 
        8. งานกฎหมายและนิติกร